고려대구로병원, HER2 양성 유방암 표적치료제 내성 억제제 발굴

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[아이뉴스24 홍성효 기자] 서재홍 고려대구로병원 종양내과 교수 연구팀이 HER2 양성 유방암 표적치료제 내성을 막는 억제제(HVH-2930)를 발굴하고, 효과를 입증했다.

테라노스틱스 논문 표지. [사진=고려대의료원]

HER2 양성 유방암은 인간 상피세포 증식인자 수용체가 활성화된 암으로 진행 속도가 빠르고 공격적인 특성을 갖고 있다. 전체 유방암 환자의 약 20%를 차지한다. HER2 양성 유방암은 최근 HER2 표적 단클론 항체, T-DM1(캐싸일라)·T-DXd(엔허투)와 같은 HER2-표적 항체-약물 접합체(ADC)의 개발로 생존율이 크게 향상됐다. 하지만 표적치료제 내성 문제가 지속적으로 제기돼 왔다.

표적치료제 내성에 관여하는 것으로 알려진 ‘HSP90’는 약물 내성, 암의 증식·전이에 관여하는 약 200개의 종양 단백질(HER2, EGFR, Bcl-2, VEGFR 등)의 안정화와 활성화를 조절하는 샤페론이다. 정상 세포에 비해 암세포에서 그 발현이 현저히 높다. 현재까지 ‘HSP90’을 저해하는 18개의 약물이 암환자를 대상으로 임상 시험에 들어갔지만 독성·열충격 반응 등의 문제로 인해 승인을 받은 약물은 없다.

이에 연구팀은 기존에 시도됐던 ‘HSP90’의 N-말단을 억제 방식과는 다른 새로운 접근으로 ‘HSP90’의 C-말단을 억제하는 저분자 물질인 ​​HVH-2930을 개발하고 그 효과를 확인했다. 실험실 연구에서 HVH-2930은 기존 임상 실패의 문제가 됐던 열충격 반응을 유도하지 않았디. 또, 정상세포의 독성을 최소화하며 HER2-양성 유방암 세포의 사멸을 효과적으로 촉진했다.

표적항암제 트라스투주맙에 내성을 가진 HER2 유방암 동물모델에서는 ‘HVH-2930’이 ‘HSP90’ 단백질을 억제하는 것이 확인됐다. HER2 양성 유방암 세포와의 신호전달 경로를 억제함으로써 유방암 세포 사멸을 유도하는 식이다. 또, HER2 양성 유방암의 재발과 전이 확산을 촉진하는 암줄기세포도 억제시키는 것을 확인함으로써 재발·전이 예방 효과까지 확인했다.

서 교수는 “이번 연구는 ‘HSP90’의 C-말단을 억제하는 새로운 접근방식으로 기존에 임상시험에 실패한 HSP90 저해제의 독성 및 열충격 반응 등의 단점을 극복했다는 점에서 의미가 크다”며 “트라스투주맙 내성에 의해 더 이상의 치료 옵션이 없는 재발 및 4기 환자들에게 새로운 치료 대안을 제공함으로써 환자들의 생존률 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

한편, 이번 연구 결과는 약리학·독성학·제약분야 최고 권위 국제저널인 ‘테라노스틱스(Theranostics, IF 12.4)’ 메인 표지논문으로 게재됐다.

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